Career Girls vertelt, middels flashbacks, het verhaal van Hannah, een brutaal en luidruchtig meisje dat haar onzekerheid verbergt achter een grote bek, en Annie, die schuw en introvert is en geplaagd wordt door een in het oog springende huidziekte. Hannah en Annie leren elkaar in hun studietijd kennen en beginnen ondanks hun tegengestelde karakters een hechte vriendschap. Na hun afstuderen verliezen ze elkaar uit het oog, maar rond hun dertigste ontmoeten ze elkaar weer. Natuurlijk doen zij wat oude vrienden altijd doen: praten over vroeger, toen ze samen een shabby appartementje bewoonden, naar The Cure luisterden en worstelden met problemen rond vriendjes, ouders en elkaar.
