Depois de descobrir uma cidade alienígena ligada com sua própria ressurreição, Coulson e sua equipe destruíram o local antes que as forças de Hydra pudessem desvendar seus segredos, e acabaram eliminando Whitehall no processo. Mas novas ameaças surgiram, entre elas estão: Cal, o pai de Skye, que agora busca vingança contra Coulson por ele ter roubado sua chance de se vingar de Whitehall; a perturbadora aliança que se forma entre o ex-agente da S.H.I.E.L.D. Ward e a Agente 33; a enigmática Raina, que luta com sua transformação em algo Inumano pelo obelisco alienígena e agora procura vingança; e até mesmo Skye, que desenvolveu poderes misteriosos através do contato com o obelisco, mas cuja falta de experiência com suas novas habilidades podem ameaçar a segurança das pessoas que ela ama. Enquanto isso, Bobbi e Mack começam a próxima etapa de um plano que pode ter graves repercussões para Coulson e sua equipe, que nem imaginam que há outra força misteriosa em operação. E, enquanto Hunter é forçado a fazer a maior escolha de sua vida, Coulson terá sua missão ameaçada por uma chocante resolução dos eventos. A equipe de Coulson terá que lidar com as consequências de sua guerra com a Hydra enquanto revelações chocantes ameaçam separá-los, e Hydra faz uma jogada perigosa que pode envolver um traidor no meio da S.H.I.E.L.D.
