Opposite sex berättar historien om Vince, New Englands mest framgångsrika skilsmässoadvokat. För Vince är livet en enda stor tävling och att förlora är oacceptabelt. Detta gäller även i hans dejtingliv med "älska dom och lämna dom syn på livet. Då möter Vince Jane, som är vacker, framgångsrik och också extremt driven. Tillsammans inleder de en serie underhållande vad med varandra där vinnaren får att avgöra ödet för förloraren. Trots allt "ett vad är ett vad!"
